Las evidencias halladas en la cueva de Harkadió (Jarkadió) permiten hablar de un primer poblamiento en tiempo neolítico (8000-7000 a. C.)
En la Edad del Bronce llegaron los minoicos y los micénicos. Los dorios lo harían en torno al 1000 a. C.
Heródoto informa de que en el s. VII a. C. Tilinis junto con rodios procedentes de Lindos, crearon colonias en Sicilia, como Gela.
En el s. V a. C., Tilos se une a la liga Ático-Délica. A partir de entonces, en plena época clásica, la isla vivirá un momento de esplendor. La ciudad de Tilos es probablemente el único asentamiento, ubicado donde hoy se alza el castillo de Megalo Horió, era próspero e independiente.
En el s. IV a. C. la isla acuñó su propia moneda, como síntoma de poder e independencia. También en este siglo nació la poetisa Irina, a la que algunos comparan con Safo.
En el s. III a. C. cae, primero bajo la influencia de Kos y posteriormente se incorpora al estado rodio. En el año 227-226 a. C. un gran terremoto destruye parte de la ciudad de Tilos. En el 42 a. C. pasó a manos romanas, formando parte del demos naval de Samos. Parece que la isla disfrutó de prosperidad hasta el terremoto del año 551.
Con la partición del Imperio Romano, Tilos pasa a formar parte del Imperio Bizantino y, desde el s. VIII hasta el s. XIV apenas hay datos.
En el año 1204 es tomada por los venecianos y en 1309 la ocupan los Caballeros de la Orden de San Juan de Rodas, que realizan una amplia labor de restauración de las viejas fortalezas bizantinas, así como levantan nuevas fortificaciones en la isla. Tilos queda firmemente unida a Rodas, como lo prueba la ayuda de los Caballeros e incluso el refugio que toman sus habitantes en esta isla cuando el peligro es muy grande, especialmente a lo largo del s. XIV, con sucesivos ataques de turcos y piratas.
Al igual que Rodas, Tilos es conquistada por los otomanos en el año 1522, pero consigue ciertos privilegios, aunque debe pagar tributos. La isla no logra prosperar ya que ahora se ve sometida a continuos ataques de aquellos que se han visto desposeídos del poder y desean vengarse. Así, a lo largo del s. XVII los venecianos la asedian y saquean.
Al igual que sus vecinas, pasa también a manos italianas en 1912 hasta 1943. Tras la II Guerra Mundial se une a Grecia, en 1948.
